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345 médecins l'utilisent

Anticoagulants

Depuis 2002, le CSCTA s'est donné pour tâche d'améliorer la sécurité des traitements anticoagulants, essentiellement les AVK.

Dans ce but, en plus du conseil pour le suivi des INR, nous proposons aux patients des formations au bon suivi de leur traitement.

En collaboration avec la Caisse Primaire d'Assurance Maladie de Rouen Elbeuf et Dieppe, nous faisons parvenir à tous les patients sous AVK du secteur, un courrier d'information concernant nos actions. Ils seront sûrement amenés à vous interroger à ce sujet, nous comptons sur le bon accueil que vous ferez à cette démarche.

Nous vous joignons une liste « d'idées reçues » concernant notre action. A ce jour cependant, 250 Confrères et près de 1000 patients en Haute Normandie nous ont fait confiance.

Si vous ne nous avez pas rejoint, faites un essai et n'hésitez pas à le tenter pour un patient difficile à équilibrer.

 

Les anticoagulants directs en dix points clés

Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) ont été initialement commercialisés en France dès la fin 2008, dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie orthopédique (prothèse totale de hanche ou de genou). Puis ces traitements ont été disponibles en alternative aux anti-vitamines K pour la prévention des accidents thromboemboliques artériels au cours de la fibrillation auriculaire et dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse.

Si leur efficacité et leur bonne tolérance sont aujourd'hui bien démontrées dans ces indications ils ne substituent pas aux anti-vitamines K et leurs indications, leurs contre-indications, leurs interactions médicamenteuses et leurs effets secondaires doivent être bien connus des praticiens. Enfin si l'absence de surveillance biologique est un avantage indiscutable pour les patients, cela peut poser certaines difficultés (contrôle de l'observance, gestion des complications, gestion des urgences).

 

1.Les anticoagulants oraux directs (AOD) : Définition

Communément dénommés NACO (pour nouveaux anticoagulants oraux), ces molécules appelées anticoagulants oraux directs sont des inhibiteurs directs de la thrombine (anti-IIa) ou du facteur X activé (anti-Xa). Ils représentent, selon les indications, une alternative aux anti-vitamines K (AVK) et / ou aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM). L'idée générale qui a conduit à leur développement était de proposer des molécules à action pharmacologique plus stable, sans ou avec peu d'interactions médicamenteuses en s'affranchissant des contraintes de surveillance biologique de l'INR. Les AOD comprennent à ce jour un inhibiteur direct de la thrombine (IIa) (dabigatran, Pradaxa®) et des inhibiteurs oraux directs du facteur Xa (rivaroxaban, Xarelto® et apixaban, Eliquis® et prochainement l'edoxaban et le betrixaban).

 

2.Les AVK et les AOD : une augmentation des prescriptions

Le vieillissement de la population s'accompagne d'une augmentation des prescriptions d'anticoagulants avec un doublement des ventes des anticoagulants oraux en France entre 2000 et 2012. Dans son rapport récent sur les anticoagulants l'ANSM (avril 2014) estime que 3,12 millions de patients ont reçu au moins un anticoagulant en 2013. Les indications augmentent avec l'âge du fait d'une prévalence accrue de maladie thromboembolique et de fibrillation auriculaire chez le sujet âgé.

 

3. Les AOD : les indications validées et autorisées en France

 

AOD

 

 

4. AOD une efficacité démontrée

Les AOD ont démontré une efficacité identique à celle des traitements de référence (héparine de bas poids moléculaire, anti-vitamine K) en prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie orthopédique programmée (prothèse totale de hanche ou de genou), traitement curatif (et prévention de récidives) de la maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde et ou embolie pulmonaire) ou dans la prévention des complications emboliques (embolies cérébrales avant tout) chez les patients souffrant d'une fibrillation auriculaire. En l'absence d'études cliniques comparant un AOD à un autre, aucune hiérarchisation ou classification préférentielle générale de ces médicaments ne peut être faite à partir de la comparaison des résultats des études publiées.

Le choix de l'anticoagulant oral doit être adapté à chaque patient dans le strict respect des conditions de l'AMM. Cependant chez les patients bien équilibrés sous anti-vitamine K (plus de 65% du temps, passé dans la cible), il n'y a aucun avantage à proposer une substitution par les nouveaux anticoagulants directs.

 

5. Les AOD une efficacité démontrée, avec une tolérance hémorragique identique à celles des anti-vitamines

Les données des études cliniques constatent une bonne tolérance des AOD avec un nombre de complications hémorragiques globalement identique à celui observé avec les anti-vitamines K, à l'exception d'un risque moindre d'accidents hémorragiques sous rivaroxaban dans la fibrillation auriculaire. Ce bilan de suivi national de pharmacovigilance a montré comme attendu que les complications hémorragiques sont les effets indésirables les plus fréquents avec un taux de notification stable dans le temps. Certains facteurs de risque ont pu être mis en évidence : insuffisance rénale, sujets âgés, interactions médicamenteuses, posologies excessives notamment.

 

6. Un risque accru d'accidents hémorragiques digestifs sont AOD.

Une augmentation du risque d'hémorragie digestive (risque relatif x 1.45) certes faible, mais encore inexpliquée sous AOD (Hoslter IL Gastroenterology 2013, 145 : 105-12), doit inciter à la prudence chez les sujets avec antécédents d'hémorragie digestive ou avec pathologie digestive à risque hémorragique (contre-indication relative ?).

 

7. Un surcoût des AOD à, prendre en compte

Le coût moyen global mensuel du traitement par AOD est évalué à 75€ alors que celui des anti-vitamines K comprenant le médicament et l'évaluation économique de la surveillance biologique est de 15€. De fait des études médico-économiques tenant compte du coût du produit et de sa surveillance mais aussi des complications thrombotiques et ou hémorragiques doivent être mises en place.

 

8. Des contre-indications à respecter.

Les AOD ne doivent pas être utilisés chez l'enfant et la femme enceinte (absence d'étude).

Les AOD sont moins efficaces que les AVK chez les patients avec valves mécaniques cardiaques et de fait sont contre-indiqués dans cette indication. L'étude comparant le dabigatran aux AVK dans cette indication ayant été arrêtée prématurément du fait d'un risque accru de complications emboliques chez les patients du groupe dabigatran. (Eikelboom JW. N Engl J Med 2013; 369 : 1206-14)

L'existence d'une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine < 30ml/min) doit être considérée comme une contre-indication des AOD du fait d'une élimination rénale prédominante pour la plupart des produits. L'ANSM incite à une évaluation et un contrôle de la fonction rénale systématique avant la mise en route du traitement, puis en cours de traitement en fonction du statut rénal du patient ou en cas de détérioration avérée ou suspectée (RCP du produit).

 

9. L'absence d'antidote spécifique reste un problème cependant relatif pour gérer les complications hémorragiques.

S'il n'existe pas encore d'antidote spécifique, il faut garder à l'esprit que les AOD ont une demi-vie courte et qu'il est possible d'inhiber l'action de ces AOD en cas d'urgence vraie. Il n'est pas inutile de rappeler que les anti-vitamines K ont un antidote spécifique la vitamine K dont le délai d'action tant par voie veineuse orale est d'au moins 6 heures. De fait comme les anti-vitamines K, si une dé-coagulation immédiate est nécessaire le recours à des facteurs de coagulation est nécessaire. De fait des recommandations ont été établies pour gérer ces situations complexes (G Pernot. Ann Fr Anest Rean 2013, tenant compte de la sévérité du tableau clinique (hémorragies graves ou geste chirurgical) et des tests de coagulation. En cas d'urgence vitale immédiate, le recours à des facteurs de coagulation doit être privilégié. Dans les autres situations, il faut idéalement pouvoir disposer au sein des établissements avec structures d'urgence du dosage spécifique du dabigatran du rivaroxaban ou de l'apixaban permettant de savoir s'il est nécessaire ou non de proposer une antagonisation. En cas d'indisponibilité du dosage spécifique une solution dégradée est proposée tenant compte du TCA ou temps de Quick.

 

10. Les AOD et les tests de coagulation

Si les AOD ne doivent pas être surveillés en routine, il faut savoir qu'ils peuvent modifier le TP ou le TCA. Ainsi la rivaroxaban et l'apixiban modifie le TP et allonge de façon variable le TCA, sans modification du temps de thrombine. A l'inverse le dabigatran allonge le temps de thrombine et ne modifie que légèrement le TP et le TCA. Le dosage spécifique du dabigatran, du rivaroxaban et de l'apixaban est disponible dans des centres spécialisés (disponible au CHU de Rouen) et trés utile pour gérer les complications hémorragiques ou les gestes invasifs.

 

Conclusion.

Si les AOD sont des anticoagulants intéressants et d'utilisation facile (absence de surveillance biologique, demi-vie courte), ils ne se substituent pas aux AVK et posent plusieurs difficultés non résolues : contrôle de l'observance thérapeutique, gestion des situations à risque, interactions médicamenteuses avec le produit ou avec sa protéine transporteuse digestive, coût important, études peu nombreuses chez le sujet âgé voire trés âgés.

Les anticoagulants oraux directs sont en train de modifier nos pratiques des anticoagulants. Cependant, en 2014 les AVK restent encore, pour la fibrillation auriculaire, le traitement de référence et les nouveaux anticoagulants une alternative. En effet, si les AOD ont montré leur efficacité et leur tolérance dans cette indication lors d'études prospectives randomisées, il n'y a pas de données suffisantes pour remplacer les AVK par les AOD dans cette indication ce d'autant que comme pour les AVK les principales complications sont hémorragiques.

Cependant leur facilité d'utilisation incite les cliniciens à les utiliser en première intention (3 fois sur 4 pour les cardiologues, 1 fois sur trois pour les médecins généralistes et/ou les médecins hospitaliers, (données 2013 ANSM). Les données des registres des accidents hémorragiques sous AOD constatent dans un tiers des cas une association à un anti-inflammatoire non stéroïdien, un risque accru chez le sujet âgé ou en cas d'insuffisance rénale significative (clearance > 30ml/minute). De fait avant d'introduire un AVK ou un AOD un score de risque hémorragique doit être établi afin de discuter le rapport risque bénéfice du traitement

Aujourd'hui les AOD doivent être contre-indiqués chez l'enfant, la femme enceinte, le sujet non compliant, en cas d'insuffisance rénale (clearance < 30ml/minute) ou d'antécédent d'hémorragie digestive voire de pathologie digestive évolutive. Ils ne doivent pas être utilisés chez des patients porteurs de valves cardiaques mécaniques ou de maladie thromboembolique associée au cancer ou chez un patient jusqu'alors bien équilibré sous AVK. Si les interactions médicamenteuses sont moins qu'avec les AVK de nombreuses molécules interfèrent avec la protéine porteuse digestive (P-GP) ou le Cytochrome P3A4 avec des conséquences cliniques mal connues (40% des patients de plus de 75 ans prennent au moins une molécule interférant avec ces deux facteurs !!!)

Si le fait de prescrire un nouvel AOD en première intention est scientifiquement et réglementairement licite, l'indication la plus pertinente mais non exhaustive de ces nouveaux médicaments du fait du recul encore insuffisant pour apprécier leurs performances en vie réelle, devrait être, a) les patients sous AVK, mais pour lesquels le maintien de l'INR dans la zone cible entre 2 et 3 n'est pas habituellement assuré malgré une observance correcte, b) les patients pour lesquels les AVK (hors risque hémorragique) sont contre-indiqués ou mal tolérés, c) les patients qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l'INR et les patients qui s'avèrent incapables d'adapter convenablement leur posologie à l'INR (rapport du 11 juin 2014 de l'académie de médecine).

Quelle que soit la place des AOD dans les années à venir, l'observance thérapeutique restera le critère principal d'efficacité et de tolérance avec la mise en place de programme d'éducation thérapeutique spécifique au sein de structures professionnalisées tel que le CSCTA.